تلعب الإنزيمات المرتبطة باليبيكويتين USP28 و USP25 أدوارًا حاسمة في العمليات الخلوية، ولكن تشابه هياكلها يؤدي إلى تحديات في علاج السرطان باستخدام المثبطات الحالية. يهدف البحث في جامعة فورتسبورغ إلى تحسين هذه المثبطات لتكون أكثر استهدافًا وتقليل الآثار الجانبية.
يبيكويتين، وهو بروتين صغير، يلعب دورًا حيويًا في جميع العمليات الخلوية تقريبًا من خلال تنظيم استقرار ووظيفة معظم البروتينات. عندما يرتبط اليبيكويتين ببروتينات أخرى، فإنه عادةً ما يشير إلى تدهورها. ومع ذلك، يمكن عكس هذه العملية بواسطة إنزيمات محددة. أحد هذه الإنزيمات، USP28، يساعد في استقرار البروتينات الضرورية لنمو الخلايا وانقسامها، مما يمكن أن يساهم أيضًا في تطور السرطان.
لتقليل استقرار هذه البروتينات وبالتالي تثبيط نمو السرطان، تم تطوير مثبطات لـ USP28. تشكل هذه المثبطات أساس العديد من الأدوية المضادة للسرطان التي قيد التطوير حاليًا، حيث تعيق انقسام الخلايا عن طريق حجب إنزيم USP28. المشكلة تكمن في أنها غالبًا ما تستهدف ليس فقط USP28 بل أيضًا USP25، وهو إنزيم مرتبط ينفصل عن اليبيكويتين ويعتبر بروتينًا رئيسيًا في جهاز المناعة. لذلك، فإن تطوير مثبطات USP28 إلى علاجات يمكن استخدامها في العيادات يعد أمرًا صعبًا بسبب الآثار الجانبية المتوقعة – من مشاكل الجهاز الهضمي إلى تلف الأعصاب وحتى الأمراض المناعية الذاتية.
خطر الالتباس بين الإنزيمين
اكتشف الباحثون في جامعة فورتسبورغ (JMU) الآن سبب استهداف المثبطات لـ USP28 و USP25 على حد سواء: “يبدو أن هناك خطرًا كبيرًا من الالتباس بين USP28 و USP25”، تشرح كارولين كيسكر، رئيسة علم الأحياء البنيوي في مركز رودولف فيرشو في فورتسبورغ ونائبة رئيس الأبحاث والعلماء الشباب. “تمكنا من إظهار أن الإنزيمين متشابهان جدًا أو حتى متطابقان في العديد من المناطق، بما في ذلك تحديدًا حيث تعمل المثبطات.”
كجزء من أبحاثها، استخدم فريق العالمة البيوكيميائية علم البلورات بالأشعة السينية لتحليل هيكل USP28 مع المثبطات الثلاثة “AZ1” و “Vismodegib” و “FT206” – وبالتالي تحديد موقع الربط المكاني. أظهرت تجارب بيوكيميائية إضافية على USP25 أن المواقع التي ترتبط بها المثبطات بـ USP28 و USP25 متطابقة. “لذلك، فإن المثبطات غير قادرة على التمييز بين مواقع الارتباط”، تقول كيسكر. “وهذا يفسر التأثير غير المحدد.”
اكتشاف يمهد الطريق لتطوير مثبطات دقيقة
تقدم الاكتشافات العلمية الجديدة أساسًا مهمًا للبحث عن أدوية أكثر تحديدًا وأقل آثارًا جانبية. تطويرها هو الهدف الرئيسي التالي للباحثين في فورتسبورغ. “تتيح لنا بيانات علم الأحياء البنيوي تعديل المثبطات الحالية بحيث تعمل فقط ضد USP25 أو USP28″، تقول كيسكر. “نريد أيضًا البحث عن مثبطات ترتبط بمواقع إنزيمية أقل تشابهًا. سيمنح هذا الجزيئات دقة استهداف أكبر.”
المصدر :SciTechDaily
