لقد تمكن الباحثون من تحديد تحورات جينية مشتركة ونادرة تزيد من خطر الإصابة بمرض الفصام. ومع ذلك، لا يزال غامضًا أي الآليات البيولوجية التي تخرج عن نطاقها في الدماغ لتسبب الذهان والأعراض الأخرى المعاقة، وذلك نظرًا لعدم وجود نماذج حيوانية صحيحة للدراسة في المختبر.
والآن، قام العلماء في مركز ستانلي لأبحاث الصحة النفسية في المعهد العريض لجامعة MIT وجامعة هارفارد، بالإضافة إلى MIT بإلقاء نظرة دقيقة ولا متحيزة على نموذج حيواني يحمل تحورًا جينيًا نادرًا يزيد بشكل كبير من خطر الإصابة بمرض الفصام في البشر.
قام الباحثون بفحص مناطق مختلفة في الدماغ وأنواع الخلايا المختلفة في الفئران التي تفتقر إلى جين Grin2a، والذي يرمز إلى نوع من مستقبلات الغلوتامات المعنية بالتواصل بين الخلايا العصبية. لاحظوا تغييرات واسعة النطاق في تعبير الجينات، ونشاط الخلايا العصبية، وإشارات الخلايا، وتكوين بروتينات السينابس، وسلوك الحيوانات.
تقدم هذه النتائج دليل تجريبي على اثنين من الافتراضات القائمة منذ فترة طويلة بأن أعراض الفصام تنشأ نتيجة لتغييرات في إشارات الغلوتامات والدوبامين، وهما عائلتان من النواقل العصبية في الدماغ. بالإضافة إلى ذلك، كانت للفئران التي تفتقر إلى جين Grin2a سمات عصبية تشبه تلك الملاحظة في الأشخاص المصابين بالاضطراب، بما في ذلك تذبذبات غير طبيعية في الدماغ.
يقول الباحثون أن نموذج الفأر هذا يمثل مصدرًا جديدًا قيمًا سيمكن الباحثين من استكشاف جذور هذا المرض والبحث عن طرق علاجية جديدة ملحة.
“لا نعرف الكثير عن التوصيلات العصبية التي تقف وراء الفصام، لذا يمكن أن يكون لنموذج حيواني ذو صحة جينية بشرية وتشوهات واضحة في الدماغ تأثيرات تحويلية على هذا المجال”، قال مورغان شينغ، المؤلف الرئيسي للدراسة وعضو في المعهد الأساسي، والمدير المشارك لمركز ستانلي لأبحاث الصحة النفسية، وأستاذ علم الأعصاب في MIT.
“أجد أنه من الرائع أن يمكن لهذا النموذج الحيواني الذي يفتقد إلى جين واحد أن يقلد جوانب متعددة من مرض الفصام، مما يكشف عن تفاصيل جديدة في هذا الحالة المعاقة”.
“أخيرًا، لدينا نموذج حيواني ذي صحة جينية بشرية وتشابه عصبي قوي مع المرضى البشر، والذي يمكن أن يساعد العلماء في معرفة كيفية عمل العلاجات القائمة وربما يساعد في تحديد علاجات جديدة”، قالت المؤلفة الأولى زهرة فارسي، عالِمة في مختبر شينغ.
“نأمل أن يستفيد الآخرون من هذه الموارد الغنية من البيانات التي نشاركها لدراسات آليات وعلاجات مستقبلية ولاستكشاف دور آليات أقل دراسة مثل انحراف الكوليسترول في مرض الفصام”.
أدلة جديدة على افتراضات قديمة
في دراسة وراثية رائدة لعام 2022 قادها معهد البرود وباحثون آخرون، تم تحديد تحورات نادرة في 10 جينات تزيد بشكل قوي من خطر الإصابة بمرض الفصام. واحدة من هذه الجينات هي جين GRIN2A، الذي يرمز إلى وحدة من مجمع بروتيني يُسمى مستقبل NMDA.
يتصل هذا المستقبل بناقل العصبي الغلوتامات ومنذ فترة طويلة يظن العلماء أن إشارات الغلوتامات المعوقة تسهم في مرض الفصام، ولكن الدور البيولوجي لمستقبل NMDA في الاضطراب كان لا يزال غامضًا.
في الدراسة الحالية، قامت فارسي، شينغ، وزملاؤهم بتوصيف تأثيرات تحور Grin2a في الفئران بشكل منهجي. في البشر، يعطل التحور نسخة واحدة من الجين (وهو آلية تم تأكيدها مؤخرًا)، لذا قام الفريق بإنشاء نموذج فأر “هيتروزيجوس”، حيث تم تعطيل نسخة واحدة من جين Grin2a، مما ترك نسخة واحدة عاملة.
لقد اتخذ الفريق نهجًا غير متحيز ومتعدد التخصصات لفهم تأثيرات Grin2a. كشف تحليلهم عن تغييرات في تعبير العديد من الجينات في مناطق دماغية مختلفة وفي أعمار مختلفة للفئران، مقارنةً بالفئران ذات نسختين عاملتين من جين Grin2a وتلك بلا نسخ.
“لقد كنا متفاجئين من رؤية أنه مجرد فقدان نسخة واحدة من هذا الجين يمكن أن يؤدي إلى العديد من التغييرات على مستوى الجينات، ومستوى البروتين، ومستوى الوظيفة، ومستوى السلوك”، قالت فارسي.
الفريق وجد أيضًا تغييرات في عدة مسارات كيميائية، بما في ذلك تقليل في إشارات الغلوتامات، وهو متسق مع افتراض الغلوتامات لمرض الفصام.
بشكل لافت للنظر، دعم تحليلهم أيضًا افتراضية أخرى قائمة منذ وقت طويل، تتعلق بالدوبامين. لقد اشتبه الباحثون في أن إشارات الدوبامين الزائدة تلعب دورًا جزئيًا في مرض الفصام، لأن الأدوية التي تحجب مستقبلات الدوبامين فعالة في تقليل الأعراض الذهانية.
في منطقة تدعى النواة القاعدية، وجد الفريق أدلة على إشارات الدوبامين الفراملة، بما في ذلك زيادة ملحوظة في تعبير جين مستقبل الدوبامين Drd2، الذي يعد هدفًا لمعظم الأدوية المضادة للذهان. وعثروا أيضًا على مستويات منخفضة من إنزيم يعمل على تحلل الدوبامين، مما يزيد من دلائل دور الدوبامين في المرض.
تحور واحد، تغييرات عديدة
لاستكشاف أنواع الخلايا المعنية، أجرى الباحثون تسلسل RNA لنواة واحدة في مناطق دماغية مختلفة في الفئران المحورة نحو Grin2a، والتي كشفت أن خلايا العصبون بالإضافة إلى خلايا دماغية أخرى تأثرت بطرق غير مرتبطة بشكل متكرر بمرض الفصام. على سبيل المثال، كانت الجينات المرتبطة بتخمر الكوليسترول أكثر نشاطًا في خلايا النجوم في بعض مناطق الدماغ. وكانت التغييرات في خلايا الأوليجوديندروسيت بارزة أيضًا، مشيرةً إلى تغير في تميم الألياف العصبية، وهو آلية يُغفل عادة في دراسات الاضطرابات النفسية.
على مستوى الشبكات العصبية، لاحظ الباحثون نشاطًا أقل في القشرة الجبهية ونشاطًا زائدًا في النواة القاعدية والحَقَن، مما يشبه ما يُلاحَظ في المرضى المصابين بمرض الفصام، بالإضافة إلى أنماط حركية غير طبيعية.
“تُظهِر تحور Grin2a تأثيرات منفصلة (وحتى متناقضة) على أجزاء مختلفة من الدماغ، وهو أمر غير متوقع”، قال شينغ. “إنه يوضح ضرورة التحقيق في العلاقة بين الجين والوظيفة على مستوى الدماغ الكامل، لكشف التأثيرات على مستوى الأنظمة مثل هذه التي تظهر في وقت متأخر من التطوير”.
يقول الباحثون إنه لا يزال هناك الكثير للاستفادة من دراسة نموذج Grin2a المتحول.
“لقد لمسنا فقط سطح الأفكار التي يمكننا استخلاصها باستخدام هذا النموذج”، قالت فارسي. “من خلال استكشاف كيفية عمل العقاقير المضادة للذهان على الفئران ذات تحور Grin2a، قد نتمكن من تحليل فوائد هذه العقاقير مقارنةً بالتأثيرات الغير مرغوبة، وبالتالي نكون قادرين في يوم من الأيام على تطوير عقاقير جديدة تستهدف بشكل خاص أعراض هذا الاضطراب الشديد”.
الخلاصة
تمكّن الباحثون من تحديد تحورات جينية مشتركة ونادرة تزيد من خطر الإصابة بمرض الفصام. ومع ذلك، لا تزال الآليات البيولوجية التي تؤدي إلى أعراض مثل الذهان غامضة بسبب عدم وجود نماذج حيوانية صحيحة للدراسة. قام العلماء في مركز ستانلي لأبحاث الصحة النفسية بدراسة تحور جيني نادر في الفئران يزيد من خطر الإصابة بمرض الفصام. لاحظوا تغييرات متنوعة في تعبير الجينات، ونشاط خلايا الدماغ، وسلوك الحيوانات. هذه النتائج تقدم دليلًا تجريبيًا على اثنين من الفرضيات القائمة منذ فترة طويلة حول التوصيلات المغيرة لاشارات الناقلات العصبية الغلوتامات والدوبامين في الفصام. يوفر نموذج الفأر رؤى حول جذور هذا المرض وعلاجات جديدة محتملة.
المصدر : https://neurosciencenews.com/gene-mutation-schizophrenia-23855/
